Nel 1851 pubblica Moby Dick, il suo capolavoro. Si tratta di un romanzo straordinario anche per le riflessioni sul senso della vita, l'ambiguità della realtà e sull'impossibilità per l'uomo di penetrare i misteri profondi del bene e del male.
Tra le opere di Melville ricordiamo anche i romanzi Taipi (1846), Billy Budd (1924) e i racconti Bartleby (1857) e Benito Cereno (1857).